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　　肥胖是2型糖尿病（T2D）和代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MAFLD）最强的风险因素，这两种紧密关联的疾病带来了巨大的健康和经济负担。研究表明，肥胖、T2D和MAFLD均伴随着肠道菌群在种类、功能及其代谢产物上的显著改变。这些肠道微生物不仅能调节宿主的能量平衡和营养吸收，还能产生可被宿主代谢利用的物质。尤其值得注意的是，菌群能通过调控肝脏糖异生来影响血糖，且不依赖于能量消耗的改变。然而，目前对驱动肝脏糖异生和脂质生成的具体菌群衍生分子仍知之甚少半岛体育。

　　作者发现，肥胖人群和肥胖小鼠体内的循环D-乳酸水平更高。在小鼠中，与等摩尔浓度的L-乳酸相比，D-乳酸更能增加肝脏糖原、甘油三酯和血糖水平。稳定同位素分析显示，D-乳酸在小鼠和肝细胞中可被代谢为丙酮酸、三羧酸（TCA）循环中间产物、脂质和葡萄糖。肠道微生物群是血液中D-乳酸的主要来源。将产生D-乳酸的细菌菌株定植于小鼠体内，其升高血糖的效果比产生L-乳酸的菌株更强。D-乳酸捕获策略可减轻患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠的肝脏炎症和纤维化。因此，微生物来源的D-乳酸参与宿主的葡萄糖和脂质代谢，通过捕获D-乳酸可在肥胖状态下改善代谢性疾病。

　　作者利用ob/ob小鼠这一遗传性肥胖模型，研究了有无高血糖情况下的D-乳酸浓度。这些小鼠在约10周龄时会出现短暂性高血糖，但由于胰岛素分泌增加，在20周龄时会恢复至正常血糖水平。研究发现，无论是在10周龄还是20周龄，雄性ob/ob小鼠门静脉和全身血清中的D-乳酸水平均显著高于同龄的野生型对照小鼠，而L-乳酸水平则无差异。与全身血液相比，肥胖相关的D-乳酸升高在门静脉血液中更为显著。患有肥胖的人群血浆D-乳酸水平也更高，但L-乳酸水平没有差异。肝脏中L-乳酸脱氢酶的最大酶活性显著高于D-乳酸脱氢酶，这与小鼠血液中L-乳酸浓度远高于D-乳酸的现象相一致。与野生型小鼠相比，ob/ob小鼠盲肠和粪便中的D-乳酸含量显著更高。使用抗生素治疗后，ob/ob小鼠盲肠和粪便中的D-乳酸含量显著降低。抗生素治疗同时也降低了ob/ob小鼠血清中的D-乳酸水平和随机进食状态下的血糖水平。抗生素治疗后，盲肠和粪便中的L-乳酸水平也有所下降，但并未影响血清中的L-乳酸水平。这些数据表明，在肥胖状态下，血液中升高的D-乳酸主要来源于微生物。

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　　图二 与等摩尔浓度的L-乳酸相比，D-乳酸更能促进血糖、肝脏糖原和肝脏甘油三酯的升高

　　无特定病原体小鼠在禁食和重新进食状态下，其肝脏糖原和甘油三酯水平均高于无菌小鼠。注射D-乳酸的小鼠在禁食和重新进食后糖原水平更高，在重新进食后甘油三酯水平也更高。经灌胃1g/kg剂量不会改变全身血液中的D-乳酸水平，但在前20分钟内会升高门静脉D-乳酸水平。对照组和高脂饮食喂养的小鼠在灌胃1g/kgL-乳酸后，全身L-乳酸水平均升高。无论是灌胃L-乳酸还是D-乳酸，高脂饮食喂养的小鼠血糖均高于对照饮食小鼠。在肥胖的高脂饮食喂养小鼠中，摄入D-乳酸比摄入L-乳酸导致更高的血糖升高，但在对照饮食的瘦小鼠中则无此差异。在瘦的无菌小鼠中，灌胃1g/kg的L-乳酸或D-乳酸后，血糖也无差异。这些数据表明，在肥胖小鼠中，D-乳酸比L-乳酸更能促进肝脏糖原和甘油三酯的合成，并引起更显著的血糖升高。

　　图三 D-乳酸参与机体整体代谢并在肝细胞中参与三羧酸循环、糖异生和脂质生成过程

　　给无菌小鼠和无特定病原体小鼠经口灌胃碳13标记的葡萄糖、L-乳酸或D-乳酸，并使用稳定同位素气体分析仪检测清醒小鼠呼出气体中碳13标记的二氧化碳。无菌小鼠和无特定病原体小鼠氧化口服葡萄糖、L-乳酸和D-乳酸的速率相当。随后使用碳13标记的乳果糖，这是一种合成的不可吸收糖。一种肠道共生菌可以将碳13标记的乳果糖代谢产生碳13标记的D-乳酸。使用碳13标记的乳果糖作为底物，产生的D-乳酸中约有60%含有碳13，而L-乳酸中含碳13的比例不到2%。接着给无菌小鼠和无特定病原体小鼠灌胃碳13标记的乳果糖，并测量它们呼出气体中的碳13二氧化碳。在无特定病原体小鼠中，肠道共生菌能够将乳果糖转化为D-乳酸，最终被代谢成二氧化碳，其整体代谢过程的时间进程大约是口服葡萄糖、L-乳酸或D-乳酸的两倍。无菌小鼠由于缺乏肠道微生物群，无法代谢口服的乳果糖。这些数据表明，微生物产生的D-乳酸可以被宿主利用作为能量来源。

　　给小鼠注射碳14标记的L-乳酸或碳14标记的D-乳酸以比较L-乳酸和D-乳酸在小鼠肝脏中的摄取和储存情况。D-乳酸和L-乳酸在小鼠肝脏总提取物以及肝脏水相和脂相中的摄取量没有差异。用碳13标记的L-乳酸或碳13标记的D-乳酸处理小鼠原代肝细胞半岛体育。作者发现，肝细胞中75%至80%的L-乳酸含有碳13。在碳13标记的L-乳酸处理的原代肝细胞中半岛体育，约60%的丙酮酸、30%的葡萄糖、40%至60%的三羧酸循环中间产物、2%的棕榈酸、50%的天冬氨酸和44%的谷氨酸含有碳13。同样，在碳13标记的D-乳酸处理的原代肝细胞中，D-乳酸的碳13富集度约为80%，丙酮酸约为35%，葡萄糖约为15%，三羧酸循环中间产物约为20%至30%，棕榈酸约为1.5%，天冬氨酸约为22%，谷氨酰胺约为20%含有碳13。作者证明了生理浓度的碳13标记的D-乳酸和碳13标记的L-乳酸可以被原代肝细胞代谢。L-乳酸或D-乳酸中约有50%至60%被碳13标记。观察到在碳13标记的D-乳酸和碳13标记的L-乳酸处理的细胞中，丙酮酸、葡萄糖、三羧酸循环中间产物、天冬氨酸和谷氨酸均出现了碳13富集。富集水平在L-乳酸处理的细胞中大约是D-乳酸处理细胞的十倍。这些数据表明，D-乳酸和L-乳酸均能被肝脏摄取，并在肝细胞中参与三羧酸循环、糖异生和脂质生成途径的代谢。

　　研究发现，膳食补充PL65可显著改善小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）模型的多项病理特征。在高脂饮食诱导的MASH小鼠模型中，添加20% PL65的饮食持续20周不影响体重或摄食量，但能有效防止肝脏重量增加。PL65显著降低了MASH小鼠升高的胰岛素抵抗指数、血糖和血胰岛素水平。尽管PL65未改变MASH相关的代谢性内毒素血症，但它显著降低了肝脏的脂肪变性半岛体育、肝细胞气球样变和炎症评分，从而改善了整体脂肪性肝炎活动度评分。PL65对所有肝叶的炎症均有抑制作用。进一步分析显示半岛体育，PL65减少了肝脏中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞（F4/80+）的浸润。同时，PL65完全阻止了MASH小鼠的肝纤维化进展：与MASH组相比，PL65组的羟脯氨酸含量和活化肝星状细胞标志物α-SMA表达均显著降低，纤维化程度与对照组无异。综上，膳食PL65在不改变体重和内毒素血症的情况下，有效缓解了MASH小鼠的胰岛素抵抗、肝脏炎症、脂肪变性和纤维化。

　　总之，作者证明了微生物来源的D-乳酸影响了血糖水平。使用膳食性、生物相容性聚合物在肠道内捕获D-乳酸可降低肥胖小鼠的血糖和血胰岛素水平并改善血糖控制。肠道D-乳酸底物捕获还能减轻代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的肝脏炎症和纤维化。来源于微生物（非宿主自身）的D-乳酸可以在肠道内被捕捉和隔离，从而为肥胖引起的糖代谢异常以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病/脂肪性肝炎提供了潜在的治疗策略。

　　该研究存在若干局限性：尽管实验证明等摩尔剂量下D-乳酸比L-乳酸更易升高血糖和肝脏脂质/糖原，但体内L-乳酸浓度远高于D-乳酸，其作为代谢底物的生理意义不容忽视；研究中通过灌胃给予大剂量D-乳酸，与菌群持续产生的慢性负荷存在差异；实验仅使用雄性小鼠，应进一步探索性别差异；除发现肥胖人群血D-乳酸升高外，其余数据均来自细胞或小鼠，人类相关性有待验证。

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